上海交大等揭示调控转录在糖力量

上海交大等揭示YY1调控TGFβ1转录在糖尿病肾病纤维化有重要作用

2019年9月18日，上海交通大学医学院及上海第六人民医院刘军力团队在 Science Translation Medicine 期刊发表了题为Yin Yang 1 protein ameliorates diabetic nephropathy pathology through transcriptional repression of TGFβ1的研究论文（第一作者为高攀博士）。研究发现了在肾脏系膜细胞中Yin Yang 1（YY1）调控TGFβ1转录的分子机制，并开发了抗糖尿病肾脏纤维化的药物先导化合物。

过去的一年中 作者通过分析大量临床样本，发现大约有20%-30%的糖尿病患者是糖尿病肾病的易感人群，这与前人报道一致。值得注意的是，相对于易感人群，其它糖尿病患者即使有近似的糖尿病病程、年龄和血糖水平，肾脏纤维化症状并不明显。因此他们提出科学假设：有未发现的肾脏保护因子可以抑制高血糖引起的肾脏纤维化。为了探究这种因子，刘军力博士等研发基于蛋白质谱的DNA/蛋白互作筛选技术，并发现了一种能够有效抑制肾脏纤维化的蛋白Yin Yang 1。通过细胞实验、组织特异性Yin Yang 1敲降小鼠和转基因过表小鼠实验，他们证明Yin Yang 1能直接结合TGFβ1的启动子并抑制其转录，继而有效缓解高血糖引起的肾小球纤维化。他们还分析了DN小鼠组织和临床样本，发现肾小球中Yin Yang 1的缺失与糖尿病肾病恶化密切相关。针对新发现的潜在药物靶点Yin Yang 1，刘军力团队设计了药物筛选平台，并通过高通量药物筛选和多种模型小鼠实验，发现并证实了一种天然小分子可以通过促进Yin Yang 1的表达，有效遏制糖尿病肾病的恶化。目前该研究成果已经申请两项国家发明专利。

该项研究得到了贾伟平教授、汪年松主任、黄聿教授、李小英教授和桂定坤主任医师等各位专家的大力支持。

关于糖尿病肾病

糖尿病肾病（diabetic nephropathy, DN）是糖尿病最常见的微血管并发症，已经是糖尿病患者主要的致死原因之一。根据国家疾控中心等单位的研究结果，仅1990年至2013年期间，我国的糖尿病肾病致死病例已经激增了337% 。遗憾的是，目前在全世界临床用药中，尚缺乏直接针对糖尿病肾病纤维化病变的特效药物。TGFβ1被证明是抗糖尿病肾病纤维化的关键药物靶点。传统的策略主要通过抗体中和TGFβ1，但是该方法在临床实验中还尚未获得理想的结果。